病原知识库丨（四）外源性感染——诺卡菌
前言
诺卡菌属（Nocardia）广泛分布于土壤和潮湿的生态环境中。对人类致病的主要有星形诺卡菌、巴西诺卡菌、豚鼠诺卡菌、鼻疽诺卡菌和南非诺卡菌，其中星形诺卡菌的致病力最强，在我国最为常见。
一、生物学性状
诺卡菌（Nocardia）为原核微生物，属于放线菌门，放线菌纲，棒状杆菌目，诺卡菌科，诺卡菌属。诺卡菌的形态与放线菌相似，专性需氧，但菌丝末端不膨大。
革兰氏染色阳性，部分诺卡菌抗酸染色呈弱阳性，若用1％盐酸乙醇延长脱色时间，即为阴性，此点可与结核分枝杆菌相区别。
培养
诺卡菌在普通培养基或沙保弱培养基上均可生长，最适生长温度为30℃。但繁殖速度较慢，一般需5～7天方可见到菌落。菌落表面干燥、有皱褶或呈颗粒状，不同种类可产生不同色素。在液体培养基中，由于专性需氧可在表面形成菌膜，培养基澄清。
分类
诺卡菌种类众多，目前普遍公认Brown-Elliott分类方法，将诺卡菌分为9群。
鉴别
诺卡菌属在形态上需与同属于诺卡菌科的其他属鉴别，如：
◌ 与链霉菌属、拟诺卡菌属和放线菌属鉴别：
四者镜下形态均为分枝丝状，但诺卡菌属改良抗酸染色阳性、耐受溶菌酶，而另外三者抗酸染色阴性，不耐受溶菌酶；放线菌属多数属于厌氧或兼性厌氧菌，而其他菌属为需氧菌。
◌ 与分枝杆菌属鉴别：为需氧菌，抗酸性强，盐酸酒精不易脱色，而诺卡菌抗酸染色弱阳性，盐酸酒精易脱色。
◌ 与红球菌属鉴别：两者均为需氧菌，呈改良抗酸染色阳性，但红球菌属对溶菌酶敏感，气生菌丝通常肉眼不可见，仅偶尔可在显微镜下观察到，而诺卡菌正好相反。
◌ 与棒状杆菌属鉴别：为需氧菌，不形成菌丝，菌体多呈栅栏状排列，观察有无菌丝，便可区别。
二、致病性与免疫性
诺卡菌常通过呼吸道和皮肤伤口感染人体，免疫功能低下的人群尤其易感，如长期应用皮质激素、免疫抑制剂和广谱抗生素的患者及艾滋病和糖尿病患者等。
单纯诺卡菌感染是常见的感染形式，通常为无典型临床症状。
星形诺卡菌主要通过呼吸道吸入引起人的原发性肺部化脓性感染，产生类似肺结核的症状。也可经肺部病灶转移至皮下组织，产生脓肿及多发性瘘管，或扩散到其他脏器，如引起脑脓肿、腹膜炎等。在病变组织或脓汁中可见黄、红、黑等色素颗粒。
巴西诺卡菌可经创口侵入皮下组织，引起慢性化脓性肉芽肿，很少播散，表现为肿胀、脓肿及多发性瘘管，好发于足、腿部，又称为分枝菌病。
三、流行病学
临床常见的致病诺卡菌有巴西诺卡菌、星形诺卡菌、鼻疽诺卡菌等，我国尚无大规模的数据研究报道。结合目前现有的报道来看，我国台湾最常见的诺卡菌是盖尔森基兴诺卡菌，内地最常见的菌种为星形诺卡菌，而有研究得出宁夏地区最常见的诺卡菌为盖尔森基兴诺卡菌，占66.7％。
肺诺卡菌病（PN）
PN呈急性、亚急性或慢性病程，绝大部分表现为亚急性。男女比约为3∶1，任何年龄段均可发病，儿童罕见，平均年龄54~66岁，而合并肺囊性纤维化的患者中位年龄为15.5岁。
四、检测方法
PN
诺卡菌感染中，肺部感染最为多见。
1
分离培养:
目前公认临床标本中分离和培养出诺卡菌是诊断PN金标准。但需注意与结核分枝杆菌相鉴别。
2
基质辅助激光解吸电离飞行时间光谱法（MALDI-TOF MS）：
可提供精确的菌种或复杂水平的鉴定，但对于不常见的菌种则需要基因测序来确定。
3
病原学检查：
PN需与其他疾病鉴别，病原学检查尤为重要。
4
高通量测序：
高通量测序在明确病原体方面有优势，目前国内外有关该技术应用于诊断PN多为病例报道。
中枢神经系统诺卡病
中枢神经系统是最常受累的肺外脏器。
1
影像学检查:
头部CT或MRI扫描，增强后可见环形强化，周围可见明显水肿带。
2
实验室检查：
实验室检查可显示白细胞计数、中性粒细胞百分比升高，血红细胞沉降率、C 反应蛋白、降钙素原等炎性指标升高。
3
宏基因组二代测序：
对于病原学常规检查阴性者，可选择进行二代测序有助于患者早诊早治。
五、临床表现
诺卡菌病症状主要为咳嗽、咳痰、发热等，患者痰液性状多样，其中咳黄白色黏痰者最多。
有一项24例诺卡病临床分析的研究显示：
■ 肺部感染
主要表现为：发热、咳嗽、咳痰、气促、胸痛、咯血等呼吸道感染症状，２例患者为隐匿性感染，无明显相应的临床表现。
■ 皮肤感染
主要表现为局部皮肤软组织肿块、破溃、渗液。
■ 中枢神经系统感染
主要表现为发热、头痛、恶心、呕吐、抽搐，２例患者出现意识障碍，２例患者出现活动障碍，３例患者出现视物模糊。
■ 播散性诺卡菌病
可综合以上单一器官感染的临床表现。
肺诺卡菌病（PN）
呼吸道症状包括：咳嗽、咳痰、呼吸困难、胸痛、胸闷、咯血等，全身症状可表现为发热、乏力、消瘦等，其中咳嗽、咳痰和发热最常见。
肺部体征主要为：湿啰音。
影像学表现：包括实变、结节、肿块及空洞等，肺部典型病理损害为坏死性脓肿，慢性感染者形成有肉芽肿，目前尚无特异性的血清学标志物。
中枢神经系统诺卡菌病
一项多中心研究显示，累及中枢神经系统的诺卡菌病患者中，43.3%无相应临床表现。
肺外诺卡菌病的特征：形成脓肿。表现为类似化脓性细菌感染的进程，也可以发展为慢性肉芽肿或进展性炎性肿块，
典型脑诺卡菌病表现为：头痛、恶心、呕吐、癫痫或意识障碍，病情逐步进展，但少数患者可以急性起病，迅速进展至昏迷、脑疝。免疫功能正常的患者，也可出现类似脑肿瘤、脑梗死等表现。
头部CT或MRI扫描：可见孤立性或多发性结节或肿块，部分伴有空洞形成，增强后可见环形强化，周围可见明显水肿带。
六、治疗
磺胺一直用于治疗诺卡菌病。传统上认为，诺卡菌对磺胺普遍敏感，对利奈唑胺、亚胺培南、阿米卡星敏感，耐药性较高的包括四环素(13%)、头孢曲松(28%)、莫西沙星(30%) 和克拉霉素(56%)， 对红霉素全部耐药。
PN
国内推荐：TMP-SMZ起始剂量15mg/(kg·d)(按TMP计算)口服，3~4 周后改为10mg/(kg·d)。
联合治疗可加强疗效，应作为初始治疗，常用方案包括TMP-SMZ联合亚胺培南或阿米卡星、亚胺培南联合头孢噻肟或阿米卡星、阿米卡星联合头孢噻肟。有免疫抑制基础的播散性感染患者最好是三联治疗。
● 公认疗程6~12个月，局限感染疗程6个月，免疫抑制、中枢感染或者播散感染疗程12个月或更长。但有学者认为小于4个月疗程在某些患者中是足够的。另有报道含TMP-SMZ治疗方案疗程少于3 个月预后差。
● 国内指南则推荐疗程3~4 月。
CNS诺卡菌病
中枢神经系统诺卡菌病的治疗包括一般治疗、抗菌药物及手术治疗。一般治疗方案维持生命体征稳定、电解质平衡、降颅压、抗癫痫等。
桑福德抗微生物治疗指南建议：
● 首选：
甲氧苄啶-磺胺甲噁唑，甲氧苄啶15mg·kg-1·d-1- 磺胺甲噁唑75mg·kg-1·d-1，分2～4次静脉注射或口服，联合亚胺培南500mg 静脉滴注1次/6h。
● 多器官受累：
建议加用阿米卡星7.5mg·kg-1·d-1，1次/12h；静脉治疗3～6周后，改为口服。
免疫正常的患者：甲氧苄啶-磺胺甲噁唑、米诺环素或阿莫西林-克拉维酸钾，治疗3个月以上 。
免疫抑制的患者：两种药物联合治疗至少1年 。若患者的病原菌对磺胺类药物耐药、过敏或不耐受，可考虑亚胺培南、阿米卡星、四环素类抗菌药物治疗
七、药敏试验
一项15株诺卡菌的药敏研究中：环丙沙星耐药率最高，为80.0％，其次为庆大霉素，为26.7％。对阿米卡星、克拉霉素、利奈唑胺、磺胺甲唑／甲氧苄啶100％敏感，对亚胺培南、米诺环素等均表现较高的敏感性。
八、防治原则
诺卡菌属的感染无特异预防方法。对于局部瘘管和脓肿以手术清创为主。可选用磺胺类药物和复方新诺明作为抗感染治疗药物，治疗通常不少于6周。
中枢神经系统诺卡菌病相对少见，但预后更差，诊断及治疗相对较困难，因此建议更加积极地诊断与治疗，如常规病原学方法结合二代测序，外科手术清创、脓肿引流等，以改善患者预后。
九、译名规范
截至2021年底，已经被认可的诺卡菌菌种数量达119种，其中只有18种在2000年之前被命名，随着技术的发展，2000年至2010年新命名了59种，2011年至今新命名了42种。其中有不少菌种尚无中文译名，有译名的也存在译名不规范、不统一的情况。如：
●“Nocardia”→“诺卡菌”、”奴卡菌“、”努卡菌“
●“Nocardia cyriacigeorgica”→
“盖尔森基兴诺卡菌”、“圣乔治教堂诺卡菌”
●“Nocardia farcinica”→“鼻疽”、“皮疽”
●“Nocardia abscessus“→”脓肿诺卡菌“、”化脓奴卡菌“
因此，常常会出现两种译名混用的情况。为避免出现同样的问题，建议无论在实验室还是临床中，诺卡菌命名以英文词根为准，同时需要国内及时更新并统一诺卡菌译名。
诺卡菌含义更改流程图
1962年星形诺卡菌ATCC 19247菌株作为该诺卡菌属的模式菌株。
1988年，Wallace等根据药物敏感试验结果对78株星形诺卡菌进行了分类，分为６个药物敏感类型和１个不能归于以上类型的不能分类型。
其中95％的菌株被分入了药物敏感Ⅰ型至Ⅵ型，剩余的５％则归入了不能分类型，模式菌株ATCC 19247即被包含在这个不能分类型中。这个药物敏感分型意义重大，此后，诺卡菌分类原则基本固定，分类乱象基本得到纠正。
随着分子鉴定技术的发展，脓肿诺卡菌被确定为药物敏感Ⅰ型，皮疽诺卡菌为药物敏感Ⅴ型，盖尔森基兴诺卡菌为药物敏感Ⅵ型。
由此可以看出，不同时期星形诺卡菌的内涵是不一样的，在药物敏感分型之前，星形诺卡菌是一个复合群的概念，之后，就是指包含ATCC 19247模式菌株的不能分类型。当前这一严格意义上的星形诺卡在临床分离株中占比已经非常少。
国内学者需要注意的是，在归纳总结时不宜将不同时间概念里的星形诺卡菌放在一起讨论。
尾声
随着器官移植、肿瘤、HIV感染者的增多以及对自身免疫性疾病的进一步认识和治疗，诺卡菌感染病例逐年增多，但因其临床表现及影像学无特异性，且医务人员对这一少见病认识不足，容易漏诊或误诊；当常规实验室检查为阴性时，临床医师可考虑宏基因组二代测序，有助于病人早诊早治。同时，临床医师应在诊疗过程中结合患者的病例特点，维持足够的抗感染疗程，同时检测药物相关不良反应，警惕感染复发。
参考文献：
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