案例报告丨我国首例Hormographiella aspergillata感染案例
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侵袭性曲霉感染的诊断在临床实践中面临着巨大的挑战。首先，其临床表现和影像学表现缺乏特异性。其次，在感染期间，G试验与GM试验等在内的真菌相关生物标志物往往为阴性，且根据组织病理学形态来识别，无法准确鉴定至种。最后，基于培养法来检测真菌的灵敏度有限。因此，目前迫切需要一种快速诊断侵袭性真菌感染的技术，用于指导临床决策。
下文将介绍中国首例疑似播散性Hormographiella aspergillata（曲霉）感染的临床案例。患者出现中性粒细胞减少、发热、四肢血压不一致等临床症状。通过结合mNGS、PCR、组织学和培养法的检测结果，最终得以确诊。
基础信息
患者信息
女性，41岁。
既往史
患者曾患有急性髓系白血病M4（AML-M4），并接受了异体造血干细胞移植（HSCT）。患者在入院前四个月首次复发，在接受供者淋巴细胞输注和诱导性化疗后，完全缓解。
现病史
在接受巩固性化疗期间，患者出现了中性粒细胞减少症。
诊疗经过
患者出现中性粒细胞减少症后，立刻口服泊沙康唑（200mg bid）进行抗真菌预防治疗。遗憾的是，作者团队所处医院暂未有治疗药物监测（TDM）。
Day 3
患者再次复发急性髓系白血病，并接受了新阶段的诱导性化疗。
Day 11
考虑到患者患有中性粒细胞减少症，将其转移至隔离病房避免感染，并计划进行第二次移植。
Day 27
两周后，患者出现中性粒细胞减少性发热。
影像学：
胸部CT：左上肺有肿块。
怀疑肺部感染，遂进行初步病原学诊断。
病原学检查：
血培养、G试验、GM试验均显示为阴性。
随后停止泊沙康唑预防性治疗，使用两性霉素B脱氧胆酸盐（AmB-D，25mg qd）与广谱抗生素治疗。
然而，未观察到明显改善。
Day 28、35、40
连续几天血培养结果均为阴性，痰培养结果显示为表皮葡萄球菌。
Day 40
患者出现肺感染和骨髓抑制后，推迟第二次移植，转出隔离病房，回到普通病房继续抗感染治疗。
Day 45
患者抱怨左上肢剧烈疼痛。她的生命体征显示：左臂血压60/30 mm Hg，右臂血压110/70 mm Hg。
Day 46
床旁超声：显示左锁骨下动脉存在回声不均匀，提示该区域可能存在栓塞。
增强CT检查：显示靠近左锁骨下动脉的左上肺存在一个肿块。左锁骨下动脉内部存在低衰减区，表明肿块已延伸至血管中。
图1：增强CT显示肿块图
Day 49
支气管镜检、支气管肺泡灌洗液（BALF）真菌培养、GM试验结果均为阴性。
将血液、BALF样本同时送检mNGS，均检测到Hormographiella aspergillata序列。
基于上述结果，在现有治疗方案中，增加静脉注射伏立康唑（第一天300mg bid，随后200mg bid）。
Day 50
患者左前臂出现一个红肿性斑疹，进展迅速，演变为疼痛性的皮肤病变，随后蔓延到左上肢。
图2：患者皮肤病变的演变过程
皮肤检查：左臂出现紫癜，皮下结节呈线性分布。
mNGS：皮肤活检标本送检mNGS，再次回报为H. aspergillata序列。
mNGS检测结果后经组织病理学和真菌培养证实。
后续
尽管患者得到了最大程度的医疗支持，但其病情仍旧继续恶化。
患者在皮肤出现病变后的两周后死亡，期间无任何中性粒细胞恢复。其家属不同意进行尸检。
总结与讨论
经文献检索，截至目前为止，全球共有22例血液系统恶性肿瘤患者罹患H. aspergillata侵袭性感染的案例。
在22例患者中，肺部是最常见的受累部位（21/22），其次是大脑（4/22）和皮肤软组织（3/22）。在这22例患者中，大部分患者表现出单肺受累（15/22），小部分患者（7/22）表现出涉及多个部位的播散性感染。
血培养是检测真菌感染的金标准，但其灵敏度较低。在既往报道的22例病例中，只有1例检出阳性。对于危重患者，侵入性操作（如肺组织活检）可行性较低，在既往案例中相关检测仅占52.4%。基于上述原因，传统的微生物学方法往往很难诊断罕见曲霉菌感染。
分子检测技术在病原体诊断中的应用价值日益增加。近来，mNGS已成为一种有价值的感染病诊断工具活跃在临床中。mNGS在早期诊断罕见新发病原方面具有巨大的潜力。在本案例中，患者在第27天开始发热、肺部影像学显示异常，但由于过于虚弱无法耐受肺组织活检。在接下来的三周内，血培养、血清学检测也未能确定导致肺部感染的病原体。在第49天，通过mNGS成功鉴定了致病菌，凸显了mNGS的临床实用性。
参考文献：
[1]Wang Q, et al. The first suspected disseminated Hormographiella aspergillata infection in China, diagnosed using metagenomic next-generation sequencing: a case report and literature review. Emerg Microbes Infect. 2023 Dec;12(1):2220581.
