病原知识库丨（十七）化脓性球菌——链球菌
链球菌属(Streptococcus)细菌是化脓性球菌中的一类常见的革兰阳性球菌，目前有69个种和亚种，广泛分布于自然界、人及动物粪便和健康人的鼻咽部，大多数为正常菌群，并不致病。
链球菌属中对人类致病的主要是A群链球菌和肺炎链球菌。
肺炎链球菌介绍可见：病原知识库丨（九）机会致病菌——肺炎链球菌
01
分类原则
1.1溶血现象分类
①甲型溶血性链球菌（α溶血）：菌落周围有1~2mm宽的草绿色溶血环，α－溶血环中的红细胞并未完全溶解。这类细菌被称为草绿色链球菌，多为机会致病菌。
②乙型溶血性链球菌（β溶血）：菌落周围形成一个2~4mm宽、界限分明、完全透明的无色溶血环，β溶血环中的红细胞完全溶解。这类链球菌亦称为溶血性链球菌，致病力强，常引起人类和动物的多种疾病。
③丙型链球菌（γ溶血/不溶血）：不产生溶血素，菌落周围无溶血环，因而亦称不溶血性链球菌。一般不致病，常存在于乳类和粪便中。
溶血环（左图：α溶血；中图：β溶血；右图：γ溶血）
1.2抗原结构分类
根据链球菌细胞壁中抗原结构(C多糖抗原）的不同，运用血清学方法可分成A~H、K~V 20群。
对人致病的链球菌菌株90%左右属A群，其他群少见。链球菌的群别与其溶血性之间无平行关系，但对人类致病的A群链球菌多数呈现乙型溶血。
医学常见链球菌
1.3生化反应分类
对一些不具有群特异性的链球菌（如肺炎链球菌和草绿色链球菌等），需用生化反应药物敏感性实验和对氧的需要进行分类。如按对氧的需要分为需氧、兼性厌氧和厌氧性链球菌三类，前两类对人有致病性，厌氧性链球菌主要为口、消化道、泌尿生殖道中的正常菌群，在特定条件下致病。
02
A群链球菌（GAS）
A群链球菌中与人类疾病密切相关的主要为化脓性链球菌，是人类常见的感染细菌，也是链球菌中对人致病作用最强的细菌。
2.1生物学性状
球形或椭圆形，直径0.6~1.0μm。呈链状排列，长短不一。在液体培养基中形成长链，固体培养基上则为短链。无芽胞，无鞭毛。
链球菌革兰染色（×1000）
2.2所致疾病
A群链球菌有较强的侵袭力，除胞壁成分外，产生多种外毒素和胞外酶。链球菌引起人类多种疾患，大致分为三种类型：
①化脓性感染：皮肤和皮下组织感染；淋巴管炎、淋巴结炎、蜂窝织炎、痈、脓疱疮等；其他系统感染：有扁桃体炎、咽炎、咽峡炎、鼻窦炎、产褥感染、中耳炎、乳突炎等。
②毒素性疾病：猩红热、链球菌毒素休克综合征。
③超敏反应性疾病：风湿热和急性肾小球肾炎等。
2.3流行病学
流行概况
GAS常定植于人体咽部，也可以在不洁皮肤表面，引起浅表性感染、侵袭性感染、毒素介导性疾病以及感染后免疫性疾病。
2022年12月WHO疾病暴发新闻显示，欧洲区域至少有五个国家（法国、爱尔兰、荷兰、瑞典和大不列颠及北爱尔兰联合王国）向世卫组织报告侵袭性A群链球菌病例出现增加的情况，以及伴有猩红热病例出现。报告显示，侵袭性A群链球菌引发的死亡率增加。
世卫组织综合评估各项因素后认为，目前侵袭性A群链球菌感染对普通人群造成的风险仍然不高。
传染途径
人类是GAS的唯一宿主，主要通过空气飞沫、皮肤黏膜接触传播，卫生条件差、居住拥挤等均有利于GAS传播，引发感染。此外，GAS也可通过污染的食物传播。
易感性
人群对GAS普遍易感，发病者多为5~15岁儿童、老年人及免疫力低下者。
2.4免疫性
A群链球菌感染后，血清中出现多种抗体，机体可获得对同型链球菌的特异性免疫力。链球菌的型别多，各型之间无交叉免疫力，故常可反复感染。不同型M蛋白均可诱生γ-干扰素，以增强吞噬功能。患过猩红热后可产生同型的致热外毒素抗体，能建立牢固的同型抗毒素免疫。
2.5实验室诊断
分离培养
培养法仍为GAS感染诊断的金标准。常用革兰阳性菌培养基（如哥伦比亚血琼脂），在35~37℃、5%二氧化碳（CO2）或厌氧环境下培养24h，可观察到典型菌落为圆形、直径＞0.5mm、灰白色、表面光滑湿润、边缘清晰、周围被2~4倍于菌落直径的透明溶血环包围。
抗原检测
快速抗原检测通过乳胶凝集或胶体金法等免疫检测方法，直接从咽拭子中检测GAS族特异性抗原，是最常用的GAS快速诊断方法，可为临床早期治疗提供重要参考。
需要注意的是，某些菌种，如停乳链球菌似马亚种、咽峡炎链球菌表面也能表达兰氏A抗原，因此对兰氏A抗原阳性菌株还需加做其他检测。
抗体检测
GAS急性感染后需要1~2周才可产生抗体并被检测到，故血清学检测不用于GAS急性感染诊断，而常用于风湿热和肾小球肾炎的辅助诊断。链球菌感染最常用的诊断抗体为抗链球菌溶血素Ｏ（ASO）和抗DNA酶B（DNase B）。
核酸检测
质谱检测（MALDI-TOF MS）
利用MALDI-TOF MS进行菌种鉴定具有快速、低成本的特点，但不易直接对临床标本进行检测，需要培养出菌落后鉴定。该方法对GAS鉴定具有较高的特异性，可用于菌落快速筛查鉴定。
2.6治疗相关
抗生素治疗仍是治疗GAS感染的重要一环。β-内酰胺类抗菌药物具有安全和价廉的优点，是GAS感染的首选药物，目前未发现对青霉素耐药的GAS。对β-内酰胺类抗菌药物过敏者在国外推荐大环内酯类抗菌药物治疗。
但GAS对一线治疗的替代方案（大环内酯类和林可酰胺类抗生素）可能产生耐药性，易导致反复感染、治疗失败和患者预后不佳。
大环内酯类和林可酰胺类耐药性
美国疾病控制和预防中心显示，2011至2019年间红霉素耐药株分离率从11.9%增长至24.7%；2011至2015年间克林霉素耐药株分离率从8.9%增长至13.1%，2018年这一比例大幅增长至24.2%。
中国过去30年的GAS耐药监测表明，GAS对克林霉素与红霉素耐药性高（在特定区域＞95%），降低了克林霉素的应用。2005年至2008年我国5个城市（北京、上海、重庆、深圳、广州）来源的GAS菌株对阿奇霉素和克林霉素的耐药率分别高达98%和97%，2016年至2018年我国深圳地区GAS对阿奇霉素、克林霉素的耐药率分别为91.5%、90.6%，均高于北美及部分欧洲国家，且GAS菌株对抗菌药物耐药性及其相关表型在不同年代和／或地区具有很大差别。
治疗方案
以下治疗方案来自《哈里森感染病学》
青霉素过敏：在青霉素过敏的情况下，如果过敏反应的性质不是速发型超敏反应(如过敏性休克或荨麻疹)或有其他可能危及生命的表现(如严重皮疹和高热)，则可使用第一代头孢菌素(如头孢氨苄或头孢羟氨苄)替代青霉素。替代青霉素的口服药物为红霉素(10mg/kg口服QID，每次最高剂量250mg)和阿奇霉素(每日剂量12mg/kg，每日1次给药，共5日疗程;每日最高剂量500mg)。万古霉素是静脉治疗的替代方案。
b：这些建议未经临床研究证实，但是由多名专家推荐。
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其他医学相关链球菌
3.1 B群链球菌
B群链球菌(CBS)学名为无乳链球菌，能引起牛乳房炎，严重危害畜牧业。现发现该菌也能感染人类，尤其是新生儿，可引起败血症、脑膜炎、肺炎等，死亡率极高，并可产生神经系统后遗症，被医学界重视。
CBS正常寄居于下呼吸道、泌尿生殖道和直肠，带菌率达30%左右。健康人的鼻咽部也可分离到GBS。新生儿感染同母体带菌有密切关系，分娩时胎儿可经带菌产道受染；也可由医护人员呼吸道所带病菌传播引起。
新生儿GBS感染有两种类型：
①心早期发病的暴发性败血症。常见于1周内的婴儿，具有败血症的一般表现，伴呼吸窘迫。约1/3病儿有脑膜炎，亦称新生儿呼吸窘迫症或新生儿休克综合征。病情凶险，1～2天死亡，死亡率高达50%~70%。此类感染主要来自带菌的产妇，GBS血清型可为I、II或Ⅲ型。
②晚期发病的化脓性脑膜炎。发病年龄1周～3个月，平均4周。呼吸道症状不多见，多伴有败血症。病死率约15%，但存活者可发生痴呆、脑积水等后遗症。此类感染一般系医院感染，细菌血清型主要是Ⅲ型。
3.2 D群链球菌
D群链球菌遗传学上与其他链球菌相关性较低，主要有牛链球菌和马肠链球菌。牛链球菌偶尔引起心肌炎，临床上与结肠癌病人发生的败血症有关。
D群链球菌正常寄居在皮肤、上呼吸道、消化道和泌尿生殖道。D群链球菌感染者多为老年人、中青年女性、衰弱或肿瘤病人。败血症多继发于生殖泌尿道感染，皮肤、胆道、肠道等感染也可作为原发病灶。D群链球菌对青霉素的敏感性较低，耐药菌株不断增加。
3.3甲型溶血性球菌
甲型溶血性链球菌亦称草绿色链球菌，常寄居于上呼吸道、口腔、消化道、女性生殖道，偶见于皮肤。对人类致病的有变异链球菌、唾液链球菌、缓症链球菌和血链球菌等菌种。
甲型溶血性链球菌是感染性心内膜炎最常见的致病菌，也可成为脑、肝和腹腔内感染的病原菌。当拔牙或摘除扁桃体时，寄居在口腔、龈隙中的这类细菌可侵入血流引起菌血症。一般情况下，少量菌很快被肝、脾、淋巴结和骨髓中的吞噬细胞清除。但在心瓣膜有病损或人工瓣膜病人，细菌就可停留繁殖，引起亚急性细菌性心内膜炎。
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